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Etiologies                                           

                 Etiologies et pathogénie des hyperthyroïdies

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   Une fois le diagnostic de thyrotoxicose posé, se pose la question de son origine et les causes en sont nombreuses. Parfois le diagnostic est évident cliniquement (présence d'une orbitopathie par exemple) dans d'autres cas le diagnostic s'appuie sur les examens complémentaires.

 Maladie de BASEDOW (GRAVES' disease)    

La maladie de Basedow représente 60 à 80 p. 100 des thyréotoxicoses, mais sa prévalence varie fortement selon les populations en fonction essentiellement de la consommation d'iode. La maladie de Basedow atteint 2 p. 100 des femmes mais est 10 fois moins fréquente chez l'homme. Cette affection commence rarement avant l'adolescence et se produit typiquement chez des sujets âgés de 20 à 50 ans. Elle peut apparaître aussi chez les personnes âgées.

En plus du syndrome de thyrotoxicose dominé par l'amaigrissement, elle est caractérisée par un goitre dit "vasculaire", des signes oculaires avec exophtalmie ou "orbitopathie basedowienne", et enfin une dermopathie réalisant un "myxœdème prétibial". 

 

 

 

 

 

 

 

Aspect général caractéristique d'une maladie de Basedow chez une jeune femme de 29 ans: Exophtalmie bilatérale avec rétraction palpébrale, goitre homogène symétrique, amaigrissement marqué par la saillie des clavicules

- L'association de facteurs génétiques, y compris les polymorphismes de HLA-DR et de CTLA-4, et 1 de facteurs environnementaux contribuent à la susceptibilité à la maladie de Basedow. Elle survient donc sur un terrain génétiquement prédisposé: associée parfois (mais non constamment) aux groupes HLA B8, DR3.

- Des preuves indirectes suggèrent que le stress est un facteur environnemental important, qui opère probablement sur le système immunitaire par le biais d'effets neuro-endocriniens (hypercortisolisme en particulier).

- Le tabagisme est un facteur de risque mineur de la maladie de Basedow mais un facteur de risque majeur du développement de l' ophtalmopathie. L'augmentation brutale de la consommation d'iode peut précipiter la maladie de Basedow et son apparition est trois fois plus fréquente au cours de la période post-partum.

- L'hyperthyroïdie de la maladie de Basedow est provoquée par des TSI (TSI: thyroid stimulating immunoglobulins)synthétisées dans la thyroïde ainsi que dans la moelle osseuse et les ganglions lymphatiques. Ces anticorps anti-RTSH (Anticorps antirécepteurs de la TSH, ayant une action stimulante) peuvent être détectés par des dosages biologiques ou par le dosage des TBII (Thyroid Binding Inhibiting Immunoglobulin) qui est plus largement disponible. Leur synthèse est due à un défaut de surveillance des lymphocytes T suppresseurs conduisant à la production par les lymphocytes B d'immunoglobulines stimulant le thyroïde . Ces anticorps se fixent sur le récepteur de la TSH et miment l'action de la TSH.

- Ces désordres immunitaires rendent comptent de l'association fréquente de la maladie de Basedow avec d'autres affection auto-immunes telles: Biermer, Addison, diabète type 1, polyarthrite rhumatoïde, lupus, Horton, vitiligo, anémie hémolytique, purpura thrombopénique.

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 a) Le goitre

Ø Il est typiquement diffus, élastique, homogène, indolore, non compressif. Il est de taille variable et peut être asymétrique. Il est parfois absent, la thyroïde restant normotrophique à la palpation.

Volumineux goitre diffus asymétrique

Ø Il s'agit d'un goitre surtout vasculaire: l'auscultation permet d'entendre un souffle systolique ou systolo-diastolique à distinguer d'un souffle cardiaque transmis. Lorsque le souffle est très intense, il peut se traduire par un frémissement à la palpation appelé "thrill".

Ø Il peut survenir sur un goitre préexistant réalisant le « goitre basedowifié ».

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 b) L'orbitopathie basedowienne

Ø Elle est inconstante, tout au moins cliniquement. Intéresserait 20%  à 60% des cas de maladie de Basedow dont elle constitue une manifestation spécifique. Elle peut aussi, rarement, accompagner un thyroïdite de Hashimoto, une insuffisance thyroïdienne, ou être rencontrée isolément. Elle est classiquement bilatérale et symétrique, mais elle est parfois asymétrique voire strictement unilatérale.

Ø Elle est d'origine auto-immune, due à l'infiltration des muscles et de la graisse rétro-orbitaire par des complexes immuns. Elle est sans rapport avec le degré de thyrotoxicose ni avec son traitement, et tend à évoluer pour son propre compte.

Ø Cette orbitopathie est plus connue sous le nom de syndrome de Means, lorsqu'elle est primitivement isolée, précédant de plusieurs mois ou années, l'apparition de la thyrotoxicose.

Ses principaux signes, dans sa forme non compliquée, sont les suivants:            

Ø Une exophtalmie: protrusion bilatérale, plus ou moins symétrique du globe oculaire, axile, indolore, réductible, avec photophobie, larmoiement, hyperhémie conjonctivale (chemosis). Elle peut être mesurée cliniquement à l'aide de l'ophtalmomètre de Hertel afin de suivre l'évolution. On note un œdème avec hyperpigmentation des paupières (Signe de Jellinek). Lorsque le protrusion des globes oculaires  est importante, on peut remarquer le relief des fibres d'insertion des muscles droits externes sur le globe (Signe de Bonamour) ainsi qu'un défaut de convergence (Signe de Moebuis) lié à l'infiltration œdémateuse des muscles oculomoteurs.

Ø Une rétraction palpébrale: Elle est due à l'infiltration du releveur de la paupière supérieure. Elle se manifeste initialement par un élargissement de la fente palpébrale (Signe de Dalrymphe), lié à la seule rétraction du muscle releveur, parfois sans réelle protrusion des globes oculaires. Cette rétraction augmente lors de l'attention du sujet (Signe de Kocher) et peut s'associer à un tremblement lors de la fermeture des yeux (Signe de Rosenbach). Elle est spécifique de la maladie de Basedow et ne s'observe pas en dehors des affections thyroïdiennes auto-immunes. Elle s'accompagne d'une asynergie oculopalpébrale dans le regard vers le bas (signe de von Graefe): lors du regard vers le bas la paupière ne suit qu'avec retard le mouvement du globe oculaire et l'iris se trouve entièrement découvert. On note également lors du regard vers le haut, une asynergie oculopalpébrale (Signe de Joffroy) et une asynergie oculofrontale (Signe de Sainton)

      L'ensemble de ces signes, associés à la mobilité réduite des globes oculaires et à la rareté du clignement (Signe de Stellwag),confère un aspect "fixe, tragique et brillant" au regard des patients présentant une maladie de Basedow.

Exophtalmie bilatérale avec hyperhémie conjonctivale et pigmentation de la paupière supérieure

 

Exophtalmie unilatérale gauche chez une basedowienne avec anticorps anti-RTSH positifs

 

 b
Exophtalmie unilatérale droite (a) isolée avec présence d'anticorps anti-RTSH partiellement régressive (b) sous corticothérapie

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Des complications oculaires peuvent survenir au cours de l'évolution de cette orbitopathie basedowienne et mettre en jeu le pronostic visuel.

Il existe différentes classifications dont la plus usitée est le classification NOSPECS de l'American Thyroid Association, appréciant l'importance et la gravité des lésions ophtalmologiques. Parmi les stigmates de "l'orbitopathie maligne" on peut noter l'apparition de douleur:

Ø une protrusion importante des globes, non réductible, avec une inocclusion permanente des paupières exposant au risque d'ulcérations cornéennes et de panophtalmie

Ø la paralysie complète d'un ou de plusieurs muscles oculomoteurs, ainsi que l'hypertonie oculaire avec souffrance papillaire.

Ø l'atteinte du nerf optique, par compression intra orbitaire qui peut aboutir à la cécité

Ø un œdème des paupières dont l'importance peut masquer celle de l'exophtalmie, associé à un œdème peri- et retro-orbitaire et à un important chemosis.

 

c) La dermopathie ("myxœdème prétibial")

Elle est dûe à l'infiltration du tissu sous-cutané par des complexes immuns et spécifique de la maladie de Basedow. Elle  accompagne les formes sévères de la maladie de Basedow. Il s'agit d'une infiltration, par des mucopolysaccharides, du derme de la région prétibial et du dos des pieds.

Se présente comme un placard hyperchromique, infiltré, surélevé, sensible, de la face antérieure de la jambe avec sailli des poils donnant un aspect de peau de porc et un épaississant la peau en aspect de peau d'orange.

Les lésions, initialement érythémateuses, puis en « pelure d’orange », sont observées au niveau de la crête tibiale.(myxœdème prétibial), elles peuvent, exceptionnellement, devenir extensives, hypertrophiques donnant un aspect « éléphantiasique »

a b c
Evolution exceptionnelle d'un myxœdème prétibial débutant par la face antérieure du tibia (a), bilatéral envahissant le dos des pieds (b), avec une évolution fulgurante extensive hypertrophique, aboutissant en quelques années à un aspect éléphantiasiforme (b) d'où le nom de "myxœdème prétibial éléphantiasique"

d) L’acropathie basedowienne

Encore appelée acropachydermie thyroïdienne, elle consiste en un épaississement des doigts et des orteils. Au niveau des mains elle rappelle un hippocratisme digital avec la déformation caractéristique des extrémités des doigts en "baguette de tambour" et bombement des ongles en "verre de montre". Elle est exceptionnelle au même titre que l’hippocratisme digital. Elle est toujours associée à un myxœdème prétibial.

Acropachydermie thyroïdienne chez une basedowienne, après 28 ans d'évolution...   Au niveau des mains elle rappelle un hippocratisme digital avec la déformation caractéristique des extrémités des doigts en "baguette de tambour" et bombement des ongles en "verre de montre"

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- Immunologie:

    Présence d'anticorps anti-récepteur de la TSH: TSI, ou TBSI (Thyrotropin Binding Stimulating Immunoglobulin), anticorps se fixant sur le récepteur de la TSH et empêchant sa liaison à la TSH marquée.

   Présence fréquente d'anticorps anti-thyroglobuline et anti-thyropéroxydase

- Echographie thyroïdienne:

             La thyroïde apparaît globalement augmentée de volume, de contours globuleux. Elle est hypo-échogène dans son ensemble, hétérogène, d'aspect lobulé en nid-d'abeilles ou parfois très régulière, présentant dans d'autres cas une fine réticulation dite en « rayons de miel ». Les contours glandulaires sont nets) parfois bosselés. Des ganglions récurrentiels sont très souvent visibles, comme dans toutes les thyropathies autoimmunes.

            L'étude Doppler montre une augmentation de la vascularisation de la glande (thyroid inferno) avec augmentation des vitesses circulatoires: des vitesses systoliques très élevées le plus souvent supérieures à 1 ml s ce qui est presque pathognomonique; un tracé «haché» du fait des tremblements et de la tachycardie; et la présence de flux diastoliques rapides traduisant la présence de shunt artérioveineux.

- Scintigraphie:

On note une hyperfixation diffuse et homogène de l'iode radioactif. Cet examen n’est pas indispensable au diagnostic lorsqu’il existe d’autres arguments en faveur de la maladie de Basedow (signes oculaires, présence d’anticorps).

- En cas d'exophtalmie:

            - Examen ophtalmologique vérifiant la papille, la cornée.

          - dans les formes importantes, l'imagerie (échographie, TDM, IRM) permet de mesurer le degré de protrusion et de visualiser l'hypertrophie des muscles et de la graisse rétro orbitaires.

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AUTRES HYPERTHYROIDIES AUTO-IMMUNES

            Peut être responsable dans sa phase initiale d'une hyperthyroïdie ("hashitoxicose") avant l'installation de l'hypothyroïdie.

            Le tableau diffère de celui de la maladie de Basedow: goitre irrégulier et très ferme, aspect hypoéchogène, hétérogène et pseudo nodulaire à l'échographie ; fixation faible et hétérogène de l'isotope en scintigraphie ; absence d'anticorps anti récepteur de la TSH et présence d'anticorps anti thyropéroxydase à un titre élevé.

Une thyroïdite indolore ou « silencieuse» se produit chez des patientes qui ont une maladie thyroïdienne auto-immune sous-jacente.

La thyroïdite du post partum est elle aussi fréquente ("thyroïdite silencieuse" rarement observée en dehors du post partum). Il s’agit d’une affection auto-immune proche de la thyroïdite de Hashimoto survenant sur terrain prédisposé. Elle touche environ 5% des femmes dans les semaines suivant l'accouchement mais passe souvent inaperçue

Elle se manifeste:

     - soit par une hyperthyroïdie transitoire,

     - soit par une hyperthyroïdie suivie d’une phase d’hypothyroïdie régressive,

     - soit par une hypothyroïdie temporaire ou définitive.

Elle peut récidiver après chaque grossesse. La scintigraphie est blanche et les anticorps anti TPO sont positif à un titre élevé. Elle peut récidiver après chaque grossesse. Il s’agit d’un diagnostic différentiel de la maladie de Basedow qui elle aussi apparaît parfois en post partum.

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 NODULES HYPERSECRETANTS

Ø Unique (adénome toxique: AT) ou multiples (goitres multinodulaires toxiques: GMNT).

Ø Adénomes vésiculaires secrétant une quantité excessive d'hormones thyroïdiennes: ils freinent la TSH et l'activité du parenchyme sain.

Ø Des mutations somatiques (au niveau du nodule) du récepteur de la TSH ou de la protéine Gs couplée au récepteur, entraînant son activation constitutive (récepteur activé sans l'intervention de la TSH) ont été récemment mises en évidence dans des adénomes toxiques et seraient dans la plupart des cas la cause de cette affection.

Ø Les GMNT pourraient être dus à la réplication préférentielles de cellules thyroïdiennes plus actives que les autres et de fait, l’évolution naturelle des goitres nodulaires se fait souvent vers la thyrotoxicose. Cette dernière peut aussi être déclenchée par un apport massif d’iode, surtout dans les régions de carence iodée. Des mutations somatiques ont été également décrites au niveau des nodules actifs

Ø Les AT et GMNT surviennent surtout chez la femme, à un âge plus avancé que la maladie de Basedow.

Ce sont des nodules extinctifs mais non sécrétant, pouvant être mis en évidence par la scintigraphie.

Ils peuvent évoluer vers la toxicité:

Ø Syndrome de thyrotoxicose pur, jamais  d'ophtalmopathie  (pour certains, possibilité de rétraction palpébrale "adrénergique")

Ø Palpation d'un ou plusieurs nodules thyroïdiens.

Ø Echographie: présence d'un ou plusieurs nodules

Ø Scintigraphie (indispensable au diagnostic): fixation exclusive de l'isotope au niveau du nodule avec extinction du parenchyme sain en cas d'adénome toxique (l'échographie permettant de s'assurer de l'existence de ce parenchyme); aspect « en damier », avec alternance de plages chaudes et froides en cas de goitre multi-hétéronodulaire toxique

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Ø L'examen clinique permet de palper un nodule unique

Ø Le ou les nodules autonomes responsables (en cas de goitre multinodulaire) de l'hyperthyroïdie sont souvent volumineux, de type solide ou mixte, iso- ou hypo-échogène, facilement mis en évidence. Le centre du nodule est souvent nécrosé, liquide et anéchogène. L'étude en Doppler couleur montre une hypervascularisation intranodulaire.Leur relevé sur un schéma permet d'établir la correspondance avec les données scintigraphiques. Un calcul du volume de la glande est effectué en cas de traitement par l'iode radioactif.

Ø la scintigraphie est nécessaire au diagnostic: hyperfixation de l'isotope au niveau du nodule alors que le reste du parenchyme est hypofixant ou froid ("éteint") en raison de la diminution de la TSH. 

Ø Est l'évolution naturelle des goitres multinodulaires anciens

Ø L'hyperthyroïdie peut être déclenchée par un apport massif d'iode (examen avec produit de contraste iodé, médicament)

Ø L'examen clinique montre un goitre multinodulaire, confirmé par l'échographie

Ø La scintigraphie, si pratiquée, montre une alternance de plages chaudes et froides (en "damier")

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HYPERTHYROIDIES IATROGENES

            Les hyperthyroïdies induites par un excès d'iode peuvent être de sources variées en particulier médicamenteuses. Un interrogatoire approfondi est essentiel car de nombreux médicaments et collyres contiennent de l’iode (y compris dans les excipients)

            Les produits riches en iode utilisés en pratique médicale (produits de contraste iodés de radiologie et surtout certains médicaments cardiologiques tels l'amiodarone) peuvent être responsables d'une thyrotoxicose selon deux mécanismes:

            a) Type I : Inadaptation de la thyroïde à l’apport iodé production et libération excessive d’HT

         Dans cette première situation, l'hyperthyroïdie résulte de l'effet d'un apport iodé brutal excessif sur une thyroïde déjà pathologique (pathologie thyroïdienne nodulaire préexistante).

Elle se rencontre donc plus volontiers dans les zones géographiques carencées en iode, chez des personnes présentant au préalable un goitre ou une thyroïde nodulaire, avec parfois des stigmates de dysimmunité thyroïdienne (présence d'anticorps anti récepteur de la TSH).

Le taux d'interleukine 6 (IL6) est généralement bas.

A la scintigraphie, la fixation de l'iode 131 est variable (faible, normale ou augmentée) et montre des zones de fixation au niveau des structures actives malgré la saturation.

La thyroïde est dystrophique et hypervascularisée à l'échographie.

Le traitement médical est souvent indispensable et associe antithyroïdiens de synthèse (PTU) et perchlorate de potassium. Un traitement chirurgical est parfois nécessaire en cas d’échec ou pour reprendre le traitement par l'amiodarone lorsque celui-ci est indispensable pour le patient, vue sa cardiopathie.

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             b) Type II : Destruction thyroïdienne et libération hormonale excessive

          Dans cette seconde situation, l'hyperthyroïdie est dûe à l'effet toxique directe de l'iode sur les cellules thyroïdiennes, entraînant une lyse des thyréocytes et une thyroïdite.

Elle peut donc se rencontrer en zone non carencée en iode et chez des personnes indemnes de toute pathologie thyroïdienne préexistante. Le taux d'IL6 est très augmenté.

A la palpation la thyroïde est normotrophique et l'échographie montre une thyroïde homogène hypoéchogène.

A la scintigraphie le taux de fixation de l'iode 131 est très faible voire nulle.

Ces hyperthyroïdies peuvent évoluer vers une hypothyroïdie définitive, mais une rémission spontanée est possible.

Une corticothérapie est parfois nécessaire pour faire régresser la thyroïdite surtout s'il existe un risque de complication cardiaque.

 Ø     Les hyperthyroïdies à l'amiodarone ne doivent pas être confondues avec le profil hormonal habituel sous ce traitement: T4 libre élevée (car le produit inhibe l'action de la monodéiodase de type I) mais T3 libre normale et TSH normale voire légèrement élevée au début.

Ø Dans la mesure du possible, il faut éviter les produits de contraste et médicaments iodés chez les patients porteurs de goitres nodulaires

Ø Un bilan thyroïdien est indispensable avant le début de traitement par amiodarone

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            Dues à la prise, souvent cachée, d'hormones thyroïdiennes pour maigrir. L'attention peut être attirée par la profession du patient (accès facile aux médicaments) et l'absence de dystrophie thyroïdienne.

            La cartographie thyroïdienne est blanche et le taux de thyroglobuline est effondrée (la  thyroïde est au repos)

            Les interférons sont des cytokines intervenant dans la régulation de l’immunité. Les dysthyroïdies sous interféron sont fréquentes (5 à 40 % selon les séries) et surviennent surtout chez les patients prédisposés porteurs d’anticorps anti thyroïdiens.

            Elles se présentent surtout comme des thyroïdites de Hashimoto avec éventuellement une phase d’hyperthyroïdie suivie d’hypothyroïdie, mais aussi comme de véritables maladies de Basedow avec présence d’anticorps anti récepteur de la TSH. Elles ne disparaissent pas toujours après l’arrêt du traitement.                         

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THYROIDITES SUBAIGUES (de DE QUERVAIN)

      La lyse des cellules thyroïdiennes peut entraîner, au début de la maladie, une thyrotoxicose transitoire, habituellement suivie d'une phase d'hypothyroïdie avant la récupération qui se fait en environ 3 mois.

  Ø Contexte inflammatoire et fébrile.

  Ø Thyroïde augmentée de volume, souvent très douloureuse.

  Ø VS accélérée

  Ø Echographie: glande hypoéchogène

  Ø Scintigraphie blanche

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THYROTOXICOSE GESTATIONNELLE TRANSITOIRE

  Ø La thyrotoxicose gravidique est de connaissance récente. Il s’agit d’une hyperthyroïdie créée par la stimulation du récepteur de la TSH par l’hCG qui a d’étroites parentés structurelles avec la TSH et peut, en grande quantité, stimuler son récepteur.

  Ø Il s’agit d’une affection fréquente touchant environ 2% des femmes, créant une hyperthyroïdie modérée passant volontiers inaperçue qui cède spontanément au 2ème trimestre, lorsque les taux d’hCG sont moins élevés

  Ø Se manifeste au premier trimestre de la grossesse par une nervosité excessive, une tachycardie, l'absence de prise de poids, s'accompagne dans les formes sévères de vomissements ("hyperemesis gravidarium") et régresse spontanément en 2ème partie de gestation.

  Ø Passe souvent inaperçue mais peut créer une thyrotoxicose importante nécessitant un traitement transitoire. Elle est à distinguer d'une maladie de Basedow (absence d'anticorps)

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HYPERTHYROIDIES PAR MUTATION DU RECEPTEUR DE LA TSH

  Ø Des mutations somatiques entraînant une activation spontanée du récepteur ont été décrites au cours des adénomes toxiques mais il existe aussi des mutations germinales responsables d'hyperthyroïdies diffuses familiales, ressemblant à la maladie de Basedow, avec goitre diffus, mais sans stigmate d'auto-immunité.

  Ø Cette variété d'hyperthyroïdie est de connaissance très récente et sa prévalence n'est pas connue.

HYPERTHYROIDIES D’ORIGINE HYPOPHYSAIRE

  Ø Les adénomes hypophysaires sécrétant de la TSH représentent une cause rare de thyréotoxicose. Ils peuvent être identifiés par la présence d'une concentration en TSH normale ou élevée de façon inadaptée, chez un patient avec une hyperthyroïdie, un goitre diffus et des concentrations élevées en T3 et T 4. L'élévation des concentrations en sous-unité a. de la TSH libérée par les adénomes TSH-sécrétants confortent ce diagnostic, qui peut être confirmé par la mise en évidence de la tumeur hypophysaire par tomodensitométrie ou IRM.

 L'association de la chirurgie transsphénoïdale, de l'irradiation de la selle et d'un traitement à l' octréotide peut être nécessaire pour normaliser la TSH, car nombre de ces tumeurs sont volumineuses et localement invasives au moment du diagnostic. L'iode radioactif ou les médicaments antithyroïdiens peuvent être utilisés pour contrôler la thyréotoxicose. 

  Ø Ce sont les seules hyperthyroïdies s'accompagnant d'une TSH élevée ou normale (mis à part les très rares cas d'insensibilité aux hormones thyroïdiennes par anomalie de leur récepteur) incitant à la recherche d'un adénome hypophysaire (scanner ou mieux IRM)

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AUTRES CAUSES RARES

  Ø Métastases massives sécrétantes d'un cancer thyroïdien vésiculaire différencié

  Ø Tumeurs ovariennes (môles hydatiformes) secrétant de l'hCG

  Ø Hyperthyroïdie par sécrétion ectopique pouvant être le fait d’un tératome ou d’une tumeur dermoïde de l’ovaire (goitre ovarien), fixant alors l’isotope lors de la scintigraphie, alors que la scintigraphie thyroïdienne est blanche

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Date de dernière modification : mercredi 01 août 2007